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Tumore colon-retto e immunoterapia, a Philadelphia nuova scoperta dell’equipe del prof. Bellacosa

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L’immunoterapia — che utilizza il sistema immunitario del corpo per attaccare le cellule tumorali — è diventata un potente strumento per combattere il cancro. Ma, per ragioni poco chiare, i tumori sfuggono alle cellule immunitarie, e risultano spesso resistenti a queste terapie. Un nuovo studio condotto da ricercatori italiani del *Fox Chase Cancer Center di Philadelphia, negli Stati Uniti, mostra come un processo chiamato metilazione del DNA possa regolare la risposta immunitaria nel cancro del colon-retto.

La metilazione e la demetilazione del DNA sono due processi molecolari, il cui corretto funzionamento regola l’accensione e lo spegnimento dei geni: la metilazione li spegne, mentre la demetilazione li riattiva.

“Bloccando il processo di demetilazione, possiamo rendere le cellule tumorali molto sensibili alla loro eliminazione da parte delle cellule immunitarie natural killer”, ha affermato il coordinatore dello studio Alfonso Bellacosa, professore nel programma di ricerca Nuclear Dynamics & Cancer e membro del Cancer Epigenetics Institute presso il Fox Chase Cancer Center, originario di Nocera Inferiore.

Nel cancro del colon-retto, uno dei tumori con più alta incidenza nel mondo e che in Italia conta più di 40mila nuovi casi all’anno, era già nota l’importanza della metilazione del DNA, ma non era noto quale fosse il suo ruolo a livello molecolare. I ricercatori del Fox Chase Cancer Center hanno quindi condotto uno studio volto a comprendere meglio tale meccanismo, al fine di migliorare la diagnosi e la terapia di questo tumore.

I ricercatori, studiando i tumori del colon di topi a cui mancavano gli enzimi coinvolti nella demetilazione, hanno scoperto che questi tumori avevano livelli più elevati di metilazione in tutto il genoma – ma soprattutto nelle regioni chiamate “isole CpG” – di un gruppo di geni che regolano la risposta immunitaria. Inoltre, questi tumori (definiti CIMP, a causa della metilazione delle isole CpG) presentavano un aumento dell’infiammazione e della risposta all’interferone, processi che svolgono un ruolo chiave nella capacità del sistema immunitario di identificare e attaccare le cellule “malate”.

“Quando ciò accade, i tumori sono più visibili e meglio rilevati dal sistema immunitario – ha specificato il professor Bellacosa – Quindi le cellule immunitarie sono in grado di infiltrarsi più facilmente nei tumori“.

I ricercatori hanno quindi esaminato tumori del colon CIMP di pazienti, simili geneticamente ai tumori del topo. “Il nostro studio nell’uomo, ha confermato quanto osservato nel topo. I tumori CIMP di pazienti non solo avevano livelli più bassi di un enzima che demetila il DNA, ma avevano anche livelli più alti di un enzima che promuove la metilazione. La scoperta chiave, sia nel topo che nei modelli umani, è che alti livelli di metilazione del DNA sono correlati con alti livelli di infiammazione e risposta all’interferone – ha spiegato il professore – Questo avviene indipendentemente dai processi che attualmente associamo alla risposta infiammatoria nel cancro del colon e rappresenta una scoperta completamente nuova e del tutto inaspettata”.

La dottoressa Rossella Tricarico, prima autrice dello studio e ricercatrice in genetica del cancro presso il Dipartimento di Biologia e Biotecnologie dell’Università di Pavia (già research associate nel laboratorio del Prof. Bellacosa), ha commentato: “La nostra scoperta è particolarmente rilevante, se si pensa che oltre il 90% dei tumori del colon-retto in stadio avanzato sono resistenti all’immunoterapia, e quindi solo pochi pazienti ne possono beneficiare.”

Nella fase finale di questo studio, i ricercatori hanno esposto le cellule tumorali del colon a cellule immunitarie natural killer e hanno scoperto che bloccando i geni che attivano la demetilazione, le cellule tumorali diventano più vulnerabili, e possono essere più facilmente eliminate dalle cellule immunitarie. “Questa scoperta – ha aggiunto Bellacosa – getta le basi per lo sviluppo di un nuovo approccio terapeutico per rendere le cellule tumorali più sensibili all’immunoterapia”.

“Aumentare l’efficacia dell‘immunoterapia in pazienti che al momento non ne beneficiano potrebbe portare a un aumento delle loro aspettative di vita” ha aggiunto Tricarico.

A tal proposito i ricercatori stanno cercando attivamente nuove molecole che possano inibire questo processo e quindi costituire il primo passo verso la creazione di nuovi farmaci in grado di aumentare la risposta all’immunoterapia.

La scoperta dei ricercatori del Fox Chase Cancer Center, ha importanti implicazioni non soltanto per la cura del cancro del colon-retto, ma anche di altri tumori, tra cui due fra i più comuni e con più alto tasso di mortalità nell’uomo: il melanoma e il cancro ai polmoni.

Lo studio, “TET1 and TDG suppress inflammatory response in intestinal tumorigenesis: implications for colorectal tumors with the CpG Island Methylator Phenotype”, è stato pubblicato sulla prestigiosa rivista Gastroenterology.

*Il Fox Chase Cancer Center, noto semplicemente come Fox Chase, è uno dei più importanti e prestigiosi centri oncologici degli Stati Uniti, noto per i numerosi riconoscimenti scientifici, inclusi due premi Nobel ricevuti dai suoi ricercatori. Il Fox Chase, fondato nel 1904 a Philadelphia, è stato uno dei primi ospedali oncologici degli Stati Uniti e attualmente comprende l’Institute for Cancer Research e l’American Oncologic Hospital e fa parte del Temple University Health System. Inoltre, oltre a essere uno 10 membri dell’Alliance of Dedicated Cancer Centers, è stato uno dei primi centri oncologici designato come “National Cancer Institute Comprehensive Cancer Center”.

Alfonso Bellacosa

Professore Associato Drexel University College of Medicine a Philadelphia

Al quinto anno di università sapeva già clonare il Dna e durante la laurea specialistica ha scoperto il gene Akt che genera tumori. Si chiama Alfonso Bellacosa, ha studiato Medicina all’Università Cattolica di Roma ed ora è ricercatore e docente in Biologia del cancro presso il Fox Chase Cancer Center, a Philadelphia. Di recente si è conquistato l’attenzione della comunità scientifica e della prestigiosa rivista Cell per una scoperta ancora più sensazionale delle precedenti: un enzima capace di sopprimere mutazioni cosiddette epigenetiche, compreso il cancro, nei feti e negli esseri umani.

La sua passione per la genetica risale ai tempi del liceo, durante una lezione di scienze. «Ricordo che il professore ci spiegò come funzionava il Dna. –spiega Bellacosa- Rimasi completamente affascinato dalla bellezza e dalla complessità di quei meccanismi». Un desiderio di comprendere come funzionavano i sistemi complessi, che terminate le scuole superiori, lo ha portato ad iscriversi ad Ingegneria all’Università di Napoli, nella sua Campania. «Dopo qualche mese mi accorsi che non mi interessava. Non mi piaceva come spiegavano la chimica. Capii che mi interessava di più il genoma umano. Mi trasferii a Roma e mi iscrissi alla facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università Cattolica».

Numerosi sono stati i docenti fondamentali, che l’hanno preso per mano e accompagnato durante i suoi studi e nella sua carriera oltreoceano, dalle fasi iniziali a quelle più recenti. Ad esempio, padre Angelo Serra, all’epoca professore ordinario di Genetica, che l’ha ospitato nell’Istituto di Genetica umana, dove ha fatto il tirocinio, e di cui ricorda «lo straordinario rigore morale e scientifico». Oppure il professor Giovanni Neri, relatore della sua tesi e attuale docente di Genetica che «quando vinsi una borsa di studio per trascorrere un mese estivo all’estero, mi consigliò di andare a Philadelphia, dove però sono rimasto fino a Natale e sono ritornato dopo la prima laurea». Ed infine il professor Giuseppe Leone, che ha conosciuto durante la sua laurea specialistica in Ematologia, quando faceva «avanti e indietro tra Roma e Philadelphia, perché la frequenza non era obbligatoria e negli Stati Uniti potevo approfondire le mie ricerche». Di lui ricorda il grande entusiasmo per la ricerca e il suo insegnamento a individuare nella clinica nuove idee. Gli scienziati che, invece, oggi stima maggiormente sono Alfred Knudson e Beatrice Mintz, rispettivamente i fondatori della genetica e della epigenetica dei tumori. «Hanno quasi 90 anni e continuano a lavorare con grande entusiasmo. Quando parli con loro sembra di avere a che fare con dei veri geni, che pensano più profondamente e velocemente di noi comuni mortali».

Una scelta vincente, considerando che, tra un viaggio oltreoceano e l’altro, ha fatto la sua prima grande scoperta al Fox Chase Cancer Center, nel 1991. «Stavo studiando un virus che causa la leucemia nei roditori, quando sono riuscito a isolare un gene, Akt, che genera i tumori. Ora lo studiano gli scienziati di tutto il mondo». Una grande scoperta accolta con grande entusiasmo dai suoi mentori americani, Philip Tsichilis e Joseph Testa, e dai professori Neri e Leone. «Avevano capito subito che si trattava di una scoperta importante. Non ho dormito diverse notti per l’eccitazione, per il desiderio che venisse pubblicata su una rivista importante». E’ stata pubblicata su Science.

Ma è stata solo la prima di tante soddisfazioni nella ricerca. Dopo la laurea specialistica, «sono rientrato in Italia per lavorare con il professor Neri ed assieme abbiamo scoperto un gene per la riparazione del Dna, Med1/Mdb4, frequentemente alterato nei tumori al colon». Fino ad arrivare all’ultima scoperta, quella con cui si è guadagnato l’attenzione dei media, non solo di settore. «Studiavo un gene chiamato Tdg ed avevamo creato dei topi geneticamente modificati, che non avevano questo gene. Avevamo notato che gli embrioni di questi roditori morivano tutti prima della nascita, tutti per la stessa alterazione. Allora abbiamo studiato il loro codice genetico e ci siamo accorti che avevano tutti un eccesso del gruppo metile, che serve a sopprimere la funzione dei geni. In questi embrioni c’era quindi un eccessivo spegnimento dei geni». Avevano quindi scoperto che Tdg era fondamentale nel contrastare lo spegnimento dei geni. Ma non bastava. Dovevamo capire in che modo. «Per questo abbiamo creato degli altri topi, che possedevano un tipo di Tdg che non funzionava. Gli embrioni morivano lo stesso. In questo modo abbiamo capito che è l’enzima che Tdg produce che è fondamentale e che quindi la rimozione del gruppo metilico è un processo attivo, non passivo, come si pensava prima».

Per quanto la scoperta possa sembrare un po’ tecnica, per gli addetti al settore, le conseguenze a livello medico possono essere significative, soprattutto per le «implicazioni che ci sono nello sviluppo dei tumori. Numerosi geni che proteggono dai tumori (geni oncosoppressori) sono disattivati dalla metilazione, dall’eccessiva concentrazione del gruppo metile. Regolando questo enzima, prodotto dal Tdg, possiamo riaccendere i geni oncosoppressori spenti e curare il cancro. Inoltre questi meccanismi possono essere importanti nel prevenire alterazioni dello sviluppo prenatale e la sterilità, problematiche di cui discuto spesso col professor Salvatore Mancuso, presidente del Comitato Etico della Cattolica».

Ma per lui la ricerca non è solo studio e laboratorio. Bellacosa, infatti, insegna anche Biologia del cancro, attività che trova molto stimolante. «Mi piace moltissimo il contatto continuo con gli allievi, perché hanno idee fresche e nuove. Io cerco sempre di insegnargli ad essere dediti al loro lavoro e pensare criticamente, ad abbracciare le idee con passione, ma ad essere pronti a cambiarle se si rivelano inadeguate a spiegare i risultati degli esperimenti». Da questa posizione, con lo sguardo vicino ai giovani studenti americani, è inevitabile provare una certa amarezza nel confronto con i coetanei italiani. «Negli Stati Uniti i ragazzi bravi e capaci ce la fanno ad avere successo. In Italia purtroppo no ed è un peccato perché la forza del nostro Paese sono proprio gli italiani. Nel mio laboratorio ci sono giovani ricercatori da tutto il mondo e constatato tutti i giorni che, in quanto a preparazione ed entusiasmo, gli italiani hanno una marcia in più». Secondo Bellacosa il problema è che le persone sono troppo attaccate al loro ruolo. «Non è un problema di età, ma di mentalità. L’Italia ha troppa paura, è troppo conservatrice. Qui ho visto ricercatori anziani aprirsi con passione ai loro colleghi più giovani». Questi difetti pesano ancora di più in un campo come la scienza dove «la meritocrazia e il rigore sono fondamentali per dare una speranza alle nuove generazioni».

La scienza, però, non è fatta solo di passioni e scoperte. Ci sono anche conflitti. La genetica, infatti, è la disciplina scientifica che più di ogni altra si pone in contrapposizione nei confronti dell’etica. Tuttavia Bellacosa, pur non sottovalutando il problema, spiega che «non c’è conflitto. Vedo intorno a me scienziati, anche non credenti, che comprendono perfettamente alcune remore che la morale cattolica pone, perché si rendono conto che la genetica moderna si avvicina moltissimo all’essenza stessa della vita». Alla fine il limite da non oltrepassare è il «rispetto dell’essere umano. Noi lavoriamo esclusivamente con roditori. Avrei enormi difficoltà a manipolare degli embrioni umani». E di fronte alle conseguenze potenzialmente catastrofiche che alcune scoperte genetiche potrebbero causare, risponde che «la conoscenza è sempre un’arma a doppio taglio, può sempre creare aberrazioni. Per evitarle bisogna, da un lato, coinvolgere gli scienziati nelle decisioni sulle regole e le linee guida da seguire e poi informare il pubblico su queste problematiche, creare lo spazio per una divulgazione fatta bene». E’ responsabilità, quindi, dei giornalisti scientifici che «devono essere rigorosi, senza cavalcare false enfasi, ma spiegando ogni singola scoperta in maniera accurata e realista».

Per il futuro, Bellacosa non esclude un ritorno in patria. «Anche se viaggio molto e quindi ho occasione di visitare il mio Paese spesso, mi manca». Per questo non si considera un cervello in fuga. «Io non sono fuggito da nulla. Sono andato incontro a nuove opportunità, che hanno accresciuto le mie capacità e conoscenze. Esperienze che eventualmente potrei riportare in Italia, un domani».

redazione
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